Bei schweren Depressionen wird die Einnahme von Antidepressiva gemeinsam mit Psychotherapie empfohlen, wenn nötig auch ein Klinikaufenthalt (z. B. bei Suizidalität) oder eine tagesklinische Behandlung.
Die Therapie bislang unbehandelter chronischer Depressionen orientiert sich an den Schweregrad-spezifischen Empfehlungen für akute depressive Episoden. Spricht der Patient oder die Patientin auf die Therapie nicht an, kommen je nach Art der Vorbehandlung verschiedene Strategien infrage, beispielsweise Dosisanpassungen, Medikamentenkombinationen oder ergänzende nicht-medikamentöse Maßnahmen.